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导读皮肤是一个复杂而充满活力的生态系统，栖息着细菌、古细菌、真菌和病毒。这些微生物-统称为皮肤微生物群-是皮肤生理学和免疫力的基础。皮肤微生物和宿主之间的相互作用可以在共生和致病性之间的任何地方发生。此综述中，我们强调宿主-微生物如何很大程度上依赖于背景相互作用，包括免疫激活状态、宿主遗传易感性、屏障状态、微生物定位和微生物-微生物相互作用。
论文ID
原名：Skinmicrobiota–hostinteractions
译名：皮肤微生物群-宿主相互作用
期刊：Nature
IF：40.
发表时间：年
通信作者：Y.ErinChen
通信作者单位：美国加利福尼亚州旧金山，加州大学旧金山分校皮肤病学系
实验内容
皮肤的最外层由脂质和蛋白质负载的角质层组成，点缀着毛囊和腺体、分泌脂质、抗菌肽、酶、盐和许多其他化合物（图1a）。虽然皮肤表面是酸性、高盐、干燥、有氧环境，但形成毛囊-皮脂腺部件的内陷相对厌氧，甚至更富含脂质（图1b）。皮肤表面和毛囊在物理和化学上与另一种富含微生物的屏障部位不同：小肠和大肠。肠道湿润，富含多糖，中性pH值，富含多种碳源和氮源。此外，与毛囊相比，更接近上皮的肠隐窝的更深层部分变得更有氧，而腔更厌氧。另一方面，皮肤充满了身体其他部位未见的各种不同寻常的脂质（图2）。这些脂质中的一些，例如杉皮酸，可以具有抗微生物活性，而其他脂质，例如甘油三酯，可以被微生物代谢成游离脂肪酸和二甘油酯和单甘油酯，其对其他微生物具有生物活性或刺激宿主细胞。
图1皮肤微生物群与宿主之间的相互作用
图2皮肤化学
在整个皮肤区域，腺体和毛囊的密度和种类差异显著，从而形成了一个复杂的物理和化学景观，具有地理上独特的细菌生长环境。例如，Cutibacterium（原Propionibacterium）和Staphylococcus物种主导皮脂腺区域（如面部和躯干），而棒状杆菌Corynebacterium，葡萄球菌Corynebacterium和β-变形菌beta-Proteobacteria在湿润区域（如腋窝和肘部和膝盖褶皱）中发现。
从广义上讲，皮肤生态位的化学性质驱动其微生物组成，但未知的微生物和宿主因素导致组成中重要的物种和菌株水平上的差异。对于某些物种，例如痤疮杆菌Cutibacteriumacnes，相同菌株倾向于定殖同一个体的多个身体部位;其他如表皮葡萄球菌Staphylococcusepidermidis在身体部位之间不同（比如，但在不同个体的腋窝中往往相似）。人类微生物组的大多数宏基因组编目都集中在物种组成上。然而，最近的研究表明，即使在同一物种中，不同的菌株对宿主的影响也会有显著差异。菌株水平的差异在很大程度上尚未被探索，并且仍然是皮肤微生物群的研究前沿。
皮肤微生物群组装的过程始于出生，主要根据身体部位进行数周。微生物群在青春期发生显著变化，棒状杆菌Corynebacterium和Cutibacterium（原丙酸杆菌）的优势增加，厚壁菌门Firmicutes（包括金黄色葡萄球菌Staphylococcus和链球菌属Streptococcus）的丰度减少。在成年期，尽管皮肤持续暴露于环境中，但微生物成分在一段时间内仍保持惊人的稳定性。这表明共生微生物之间以及微生物与宿主之间存在稳定的、互利的相互作用。
在炎症期间，皮肤微生物组的组成可以显著改变。目前尚不清楚病原体和皮肤炎症如何导致恶性循环、如何重建体内平衡、或病原体如何与现有的共生群体相互作用。环境对微生物-宿主互动结果的关键作用促发了这篇综述。例如，金黄色葡萄球菌Staphylococcusaureus等病原体通常无症状地定植于皮肤，而表皮葡萄球菌S.epidermidis等共生菌有时会促进疾病。此综述中，我们强调最近研究成果，证明宿主-微生物相互作用属于纯粹的处于极端的致病性和共生性连续体，并且很少是有用的描述符。我们讨论了背景遗传易感性的重要性、宿主免疫激活的水平、生态位的物理和化学景观、以及减轻或激活微生物-微生物相互作用-对宿主-微生物相互作用的结果，并考虑定植如何从皮肤表面延伸到毛囊甚至皮下组织。
1.宿主-共生体相互作用
生活在皮肤上的大多数微生物在稳态条件下表现为共生。与无菌小鼠的肠道相反，无菌小鼠的淋巴器官发育显著改变，无菌小鼠的皮肤没有显示明显的形态学缺陷。尽管如此，皮肤微生物在皮肤免疫的成熟和稳态中起着重要作用。皮肤微生物群调节各种先天因子的表达，包括白细胞介素1a（IL-1a）;补体的组成部分;和角质形成细胞和皮脂腺细胞产生的抗菌肽（AMPs）（图1a）。皮肤来源的AMPs构成了多种蛋白质家族，但导管素和β-防御素占主导地位。虽然一些AMPs是组成型表达的，但其他AMPs可以被微生物群的特定成员刺激，例如Cutibacterium或由微生物自身产生（包括Cutibacteriumthiopeptides和S.epidermidisAMPs）。目前尚不清楚微生物群诱导的和微生物群产生的AMPs的联合如何形成微生物群落，但这种多向信号传导可能在皮肤微生物群落的生态学中发挥重要作用。
皮肤粘附细菌的一个主要属是棒状杆菌Corynebacterium，其成员存在于所有身体部位并且在潮湿部位占主导地位。有趣的是，棒状杆菌corynebacteria与密切相关的分枝杆菌具有许多微生物学特征，但这两个属与宿主的相互作用十分不同。了解免疫系统如何区分具有相似表面和细胞结构的细菌（图3）仍然是一个挑战，并确定棒状杆菌Corynebacterium特有的哪些因子可能是其共生的原因。这些问题将有助于确定共生和致病性之间的分子水平差异，并解释共生细菌如何“教育”皮肤免疫系统。
图3微生物表面化学
Corynebacteriumminutissimum（红癣）和棒状杆菌（Trichomycosisaxillaris）与浅表皮肤病理学有关，但皮肤微生物组调查中出现的大多数棒状杆菌不会引起任何已知的疾病。棒状杆菌和分枝杆菌在具有外膜的革兰氏阳性细菌中具有不同寻常的特征，类似于革兰氏阴性细菌（图3）。该外膜由称为分枝菌酸的长α-支链脂肪酸的外脂质双层组成，其包封（并共价连接）下面的肽聚糖的网状结构。棒状杆菌细胞壁具有称为脂质甘露聚糖和脂阿拉伯甘露聚糖的额外脂肪罐，其固定在质膜上并具有从细胞表面发出的长寡糖链。脂质甘露聚糖和脂阿拉伯甘露聚糖是宿主聚糖受体的配体，如Toll样受体（TLRs）和C型凝集素受体，根据其结构和感知它们的免疫环境驱动促炎症或抗炎症反应。在分枝杆菌中，脂质甘露聚糖和脂阿拉伯甘露聚糖在免疫识别和逃避中起重要作用。仍然需要确定棒状杆菌中的类似结构是否与皮肤免疫细胞结合，以及对科林菌的免疫识别是否可以防止未来的分枝杆菌感染。
除微生物-宿主相互作用外，许多报告还表明微生物-微生物相互作用也会影响人类健康例如，一种常见的皮肤寄生者Corynebacteriumaccolens最近被证明可以抑制肺炎链球菌（一种常见的呼吸道病原体）的生长。这种相互作用的有效成分是一种必需的棒状细菌脂肪酶，它可以水解三油精以释放油酸，从而抑制肺炎球菌的生长。另一种常见的皮肤寄生者，即纹状体棒状杆菌Corynebacteriumstriatum，以抑制毒力相关基因和刺激与共生相关的基因的方式改变共培养的金黄色葡萄球菌的全面转录程序。这些数据表明皮肤寄生微生物的作用超出了竞争排除;这些微生物可能会参与微生物-微生物相互作用的网络，这有助于以微妙和特定背景的方式调整其共同寄生者的行为。
另一个主要的皮肤结肠菌群是凝固酶阴性的葡萄球菌Staphylococcus，其中最突出的是表皮葡萄球菌。虽然表皮葡萄球菌可能是原发性或医源性免疫抑制背景下的机会性病原体，但它主要作为共生菌发挥作用。皮肤寄生的葡萄球菌属物种参与对宿主有益的微生物-微生物相互作用。例如，已证明表皮葡萄球菌和人葡萄球菌分泌杀死金黄色葡萄球菌的抗菌肽，并且这些物种移植到患有特应性皮炎的患者的皮肤上导致金黄色葡萄球菌的定植减少。
最近对表皮葡萄球菌的研究提供了第一个证据，其表明皮肤寄生的细菌不仅仅是被动的寄生者;他们通过完整的皮肤屏障积极参与宿主免疫，并以物种和菌株依赖的方式激活特异性免疫细胞群。例如，表皮葡萄球菌的一些菌株诱导表皮葡萄球菌特异性IL-17+CD8+T细胞的活化，其通过诱导角质形成细胞产生AMPs来保护免受皮肤感染，这是一种异源保护现象。除了它们的保护作用外，这些共生特异性T细胞还促进伤口修复。有趣的是，表皮葡萄球菌可以引发限于非经典主要组织相容性复合物（MHC）I类分子的T细胞应答。因此，非经典的MHCI类分子，一种进化上古老的免疫系统臂，可能在促进对微生物群的稳态免疫中起重要作用。这些数据表明，皮肤寄生的细菌可以对宿主产生无数的影响;除了促进免疫屏障反应外，共生免疫相互作用还可以影响上皮生物学。共生免疫相互作用对许多其他皮肤过程的影响，包括附件发育、肿瘤发生、衰老和感觉神经功能，仍有待确定。另外，针对皮肤微生物群的免疫应答是否也影响微生物群组成或功能仍未知。在大多数情况下，皮肤菌群以自主的方式控制皮肤免疫力，并独立于肠道菌群。这种反应的组合化和专业化可能已经演变为一种机制，可以限制共生物的辅助特性和与炎症反应全身性增加相关的不良后果。
值得注意的是，与对入侵病原体的反应形成对比，对皮肤组织成员的适应性反应在没有炎症的情况下发展。这种称为“稳态免疫”的过程可以（至少部分地）由皮肤驻留抗原呈递细胞的内源网络诱导。在稳态条件下，皮肤由高度多样化的T细胞组成。因此，由于微生物群表达的潜在抗原的数量非常多，预计这些皮肤驻留T细胞中的大部分是微生物群特异性的。结果，在针对多种微生物抗原的更广泛的回忆反应的背景下，可能发生皮肤中病原体的初次暴露或损伤期间的暴露。这种现象对组织反应的后果仍不清
尽管皮肤中的B细胞动力学和抗体在控制皮肤微生物中的作用尚不清楚，但已知IgA被外分泌和皮脂腺分泌在皮肤表面。在肠道中，IgA通过涂覆共生细菌的过程对微生物群组成具有显著影响;反之，共生微生物对这种抗体反应的发展至关重要并且可以预防自身免疫。皮肤共生物也可能影响B细胞库，但这种相互作用的程度及其对微生物群的影响尚不清楚。
鉴于表皮葡萄球菌有效且特异性地激活适应性免疫的独特分支的发现，一个主要挑战是从机理上剖析特定宿主细胞和受体如何识别表皮葡萄球菌的分子特征。葡萄球菌产生多种免疫调节分子，例如磷壁酸、荚膜多糖和二肽醛。正如棒状杆菌和分枝杆菌共有特征但可以通过宿主区分，表皮葡萄球菌与背景病原体金黄色葡萄球菌共享许多这些分子特征。进一步研究金黄色葡萄球菌在分子水平上与表皮葡萄球菌的不同之处将有助于我们了解这两个重要的人类皮肤寄生者如何通过免疫系统进行区分，并将突出显示更有效和特异性治疗方法的关键宿主目标。
免疫系统对微生物的感知也可能受宿主发育阶段的控制。虽然对出生时调节皮肤微生物获取的因素知之甚少，但已提出在皮肤组织中高度富集的调节性T细胞控制与微生物群的早期对话。实际上，在生命早期（但不是晚些时候）用表皮葡萄球菌定植小鼠皮肤诱导与成年期相同微生物的耐受性并促进新生儿皮肤中表皮葡萄球菌特异性调节性T细胞的积累。
除了调节免疫细胞外，表皮葡萄球菌和其他药物也能促进上皮完整性，特别是在组织修复过程中。例如，表皮葡萄球菌细胞壁组分通过结合TLR2减轻炎症，限制组织损伤和促进伤口愈合。其他共生微生物群也可能有助于伤口愈合，这是一个与皮肤微生物组全面变化相关的动态过程;不能移位的创面微生物组与慢性溃疡相关。在慢性伤口中，真菌和细菌形成混合的生物膜，并且某些真菌类群，例如子囊菌门As儿童白癜风有哪些症状白癜风医生